Darunavir / ritonavir

Rifabutine

Un ajustement de la dose est recommandé.

Opinion pharmaceutique disponible

Document mis à la disposition du pharmacien pour communiquer une interaction médicamenteuse au médecin.

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Mécanisme

Le Darunavir / ritonavir peut inhiber le métabolisme (CYP 3A4) et augmenter la concentration plasmatique de la Rifabutine.

La Rifabutine peut induire le métabolisme (CYP 3A4) et diminuer la concentration plasmatique du Darunavir / ritonavir.

Darunavir / ritonavir

Effets pharmacodynamiques

Diminution possible de l'efficacité clinique.

Recommandations

Aucun ajustement de dose n'est recommandé à priori.

Surveiller l'efficacité clinique et l’apparition d’effets indésirables.

Solution(s) de rechange

Dolutégravir 50 mg QD ou raltégravir 400 mg BID ou raltégravir HD 1200 mg QD

Rifabutine

Effets pharmacodynamiques

Augmentation possible des effets indésirables.

Recommandations

Une diminution de la dose de 75% est suggérée, soit 150 mg à tous les 2 jours.

Afin d’augmenter les probabilités d’atteindre des niveaux sériques thérapeutiques et de diminuer l’apparition de résistances et les échecs thérapeutiques certains experts, de même que le DHHS, recommandent une dose de rifabutine de 150mg QD.

Surveiller étroitement l'efficacité clinique et l'apparition d'effets indésirables.

Solution(s) de rechange

Surveiller

Effets indésirables de la rifabutine : éruptions cutanées, anorexie, nausées, insomnie, paralysie faciale, névrite périphérique, neutropénie, thrombocytopénie, arthralgie, uvéite, augmentation des transaminases hépatiques.

Tests

Rifabutine

Formule sanguine

Bilan hépatique

CD4+

Charge virale VIH

Dosage plasmatique du darunavir

Paramètres pharmacocinétiques
Paramètres
No de référence
# patients
Dose
Fréquence
VIH
Cmax
Cmin
SSC
Durée (jours)
SSC 0-12h
Rifabutine
2258 2258 2415 2415
11   27 27
300 mg 150 mg 300 mg 150 mg
OD X1 OD Q48h
+ + - -
       
       
       
    12 12
       
Darunavir / ritonavir
2258 2258 2415 2415
11   27  
600/100 mg   600/100 mg  
BID   BID  
+   -  
+ 42%/± 0%      
+ 75%/± 0%      
+ 57%/+ 66%      
    12  
    + 57%/+ 66%  
Commentaire

* Les SSC de la rifabutine étaient comparables entre le dosage standard et la dose réduite.

Plusieurs études ont été faites initialement avec des sujets sains avec l’association d’inhibiteurs de la protéase et la rifabutine. Ces études démontraient qu’une dose de rifabutine à 150 mg 3 fois/semaine associée aux inhibiteurs de la protéase était environ équivalente à une dose de rifabutine de 300 mg QD.
Par la suite, des études chez des sujets co-infectés avec le VIH et la tuberculose ont démontré que la dose de 150 mg 3 fois/semaine était insuffisante pour certains sujets. C’est pourquoi la dose de rifabutine 150 mg QD en association avec les IP est actuellement recommandée dans les lignes directrices.

Dosage de la rifabutine à l’équilibre (t1/2 normal; 25hrs) : index thérapeutique visé de 0.3-0.9μg/ml 3-4 post dose (Cmax) et une diminution de dose peut s’avérer nécessaire à partir de 1μg/ml selon le contexte clinique.

Réf #3117 : L’administration concomitante d’un inhibiteur de la protéase et de la rifabutine augmente les concentrations plasmatiques de la rifabutine et du 25-O-désacétyl rifabutine. L’ajout d’un inhibiteur de la protéase augmente légèrement les concentrations de rifabutine, mais augmente les concentrations de 25-O-désacétyl rifabutine de l’ordre de 5 à 10 fois. En contrepartie, la rifabutine n’affecte pas de façon significative les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la protéase.

Réf #2258 : La coadministration de la rifabutine (150 mg chaque jour) et du darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) a été étudiée chez 11 sujets. La SSC, la Cmax et la Cmin du darunavir ont augmenté respectivement de 57%, 42% et 75%. Quand la SSC et la Cmax de la rifabutine ont été comparées à la rifabutine 300 mg une fois par jour seule, elles ont diminué respectivement de 7% et de 28%, mais la Cmin a augmenté de 64%. La SSC, la Cmax et la Cmin de la rifabutine 25-O-desactyl ont augmenté de 9.81 fois, 4.77 fois et 27.1 fois respectivement. La réduction de la dose de la rifabutine d’au moins 75% de la dose habituelle (300 mg une fois par jour) est recommandée (i.e. une dose maximale de 150 mg chaque jour).

Réf #2415: L’étude a été effectuée avec 3 traitements croisés chez des participants séronégatifs. Tout d’abord, il a été administré du darunavir/ritonavir seul (600/100 mg BID), puis de la rifabutine seule (300 mg une fois par jour) et finalement du darunavir/ritonavir (600/100 mg BID) combiné à la rifabutine (150 mg aux deux jours). Chaque période de traitement durait 12 jours avec une analyse complète des données pharmacocinétiques le jour 13. Les résultats principaux ont été : La SSC 0-12h du darunavir et du ritonavir a augmenté respectivement de 57% et de 66% en présence de la rifabutine. L’exposition de la rifabutine a été comparable lorsqu’elle était administrée une fois par jour seule ou une fois par deux jours avec du darunavir/ritonavir.
L’exposition du métabolite actif (25-O- rifabutine désacétyl) a considérablement été augmentée (9.8 fois) avec du darunavir/ritonavir et en conséquence l’exposition du métabolite parent + a augmentée de 1,6 fois.
Des effets secondaires ont été plus courants avec le traitement combiné. Il est à noter que 18 volontaires sur 27 ont arrêté prématurément le traitement.
Il n’est pas recommandé de conduire d’autres études avec cette combinaison avec des sujets sains.
La recommandation pour les patients est d’ajuster la rifabutine à 150 mg aux deux jours avec une surveillance attentive des effets indésirables associés à la rifabutine.

Reférences
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