Atazanavir / ritonavir

Rifabutine

Un ajustement de la dose est recommandé.

Opinion pharmaceutique disponible

Document mis à la disposition du pharmacien pour communiquer une interaction médicamenteuse au médecin.

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Mécanisme

L' Atazanavir / ritonavir peut inhiber le métabolisme (CYP 3A4) et augmenter la concentration plasmatique de la Rifabutine.

La Rifabutine peut induire le métabolisme (CYP 3A4) et diminuer la concentration plasmatique de l' Atazanavir / ritonavir.

Atazanavir / ritonavir

Effets pharmacodynamiques

Diminution possible de l'efficacité clinique.

Recommandations

Aucun ajustement de dose n'est recommandé à priori.

Surveiller l'efficacité clinique et ajuster la dose si nécessaire.

Solution(s) de rechange

Dolutégravir 50 mg QD ou raltégravir 400 mg BID ou raltégravir HD 1200 mg QD

Rifabutine

Effets pharmacodynamiques

Augmentation possible des effets indésirables.

Recommandations

Une diminution de la dose de 75% est suggérée, soit 150 mg à tous les 2 jours.

Afin d’augmenter les probabilités d’atteindre des niveaux sériques thérapeutiques et de diminuer l’apparition de résistances et les échecs thérapeutiques certains experts, de même que le DHHS, recommandent une dose de rifabutine de 150mg QD.

Surveiller étroitement l'efficacité clinique et l'apparition d'effets indésirables.

Solution(s) de rechange

Surveiller

Effets indésirables de la rifabutine : éruptions cutanées, anorexie, nausées, insomnie, paralysie faciale, névrite périphérique, neutropénie, thrombocytopénie, arthralgie, uvéite, augmentation des transaminases hépatiques.

Tests

Rifabutine

Formule sanguine

Bilan hépatique

CD4+

Charge virale VIH

Dosage plasmatique de l’atazanavir

Paramètres pharmacocinétiques
Paramètres
No de référence
# patients
VIH
Dose
Fréquence
Durée (jours)
Nourriture
SSC
Rifabutine
504
30
-
150 mg
QD
14
+
 
Atazanavir / ritonavir
504
30
-
400-600 mg/0-100 mg
QD
14
+
+/- 0%
Commentaire

Plusieurs études ont été faites initialement avec des sujets sains avec l’association d’inhibiteurs de la protéase et la rifabutine. Ces études démontraient qu’une dose de rifabutine à 150 mg 3 fois/semaine associée aux inhibiteurs de la protéase était environ équivalente à une dose de rifabutine de 300 mg QD.
Par la suite, des études chez des sujets co-infectés avec le VIH et la tuberculose ont démontré que la dose de 150 mg 3 fois/semaine était insuffisante pour certains sujets. C’est pourquoi la dose de rifabutine 150 mg QD en association avec les IP est actuellement recommandée dans les lignes directrices.

Dosage de la rifabutine à l’équilibre (t1/2 normal; 25hrs) : index thérapeutique visé de 0.3-0.9μg/ml 3-4 post dose (Cmax) et une diminution de dose peut s’avérer nécessaire à partir de 1μg/ml selon le contexte clinique.

Réf #3117 : L’administration concomitante d’un inhibiteur de la protéase et de la rifabutine augmente les concentrations plasmatiques de la rifabutine et du 25-O-désacétyl rifabutine. L’ajout d’un inhibiteur de la protéase augmente légèrement les concentrations de rifabutine, mais augmente les concentrations de 25-O-désacétyl rifabutine de l’ordre de 5 à 10 fois. En contrepartie, la rifabutine n’affecte pas de façon significative les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la protéase.

Réf #2288 : * Comparé au groupe de patients (N=15) recevant de la rifabutine 150 mg QD seul. Lorsque l’on compare la dose uniquotidienne de la rifabutine 1 fois par jour vs rifabutine 150 mg 2 fois semaine accompagné de l’atazanavir/ritonavir, on observe une augmentation de la 25-0-desacetyl rifabutin SSC, Cmin et Cmax de 10.9, 11.5 et 7.9 fois.

Les résultats de l’étude ont démontré que les concentrations obtenues avec de la rifabutine 150 mg 2 fois par semaine est supérieure à la rifabutine 150 mg QD seule et l’activité mesurée est semblable à la dose de rifabutine 300 mg QD.

L’auteur suggère de surveiller les neutrophiles (neutropénie) avec cette association.

Réf# 504 :
(A) 400 mg ATV + 150 mg RIF QD ;
(B) 600 mg ATV + 150 mg RIF QD; ou
(C) 400 mg ATV + 100 mg RTV QD + 150 mg RIF.

L'exposition à l'atazanavir (400 mg QD) n'a pas changé avec la RIF (Groupe A) mais a été 2-3 fois plus grande dans les groupes B et C. La SSC de la RIF est comparable parmi les groupes, mais est 2.5 fois plus grande que les valeurs obtenues dans la littérature pour une dose standard de 300 mg.

Réf #2329 : Des cas de M. Tuberculosis résistant à la rifampin ont été signalée avec l’utilisation de la rifabutine 150 mg 3 fois par semaine chez des patients traités avec lopinavir/r et atazanavir/r.

Cas 1: Un homme de 42 ans VIH positif depuis 1999. En mars 2005, il a fait une tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments. Il a été traité sous observation directe. Sa thérapie se composait de 300 mg d’isoniazide QD, de 600 mg de rifampin QD, de 1500 mg de pyrazinamide QD, et de 800 mg d’éthambutol QD durant 2 mois, suivi de doses intermittentes de 900 mg d’isoniazide et de 600 mg de rifampin, principalement trois fois par semaine, pour 4 mois.

Les tests de culture et de frottis étaient négatifs après le premier mois de sa thérapie. Il n’était toujours pas sous thérapie antirétrovirale. En janvier 2006, il présentait de la fièvre, une toux et un décompte de CD4 à 3 cellules/mm3. Ses expectorations contenaient des bacilles acido-alcoolo-résistant et on a détecté du M. Tuberculosis sensible aux médicaments à partir de ses expectorations et de son sang. Il a tout de suite repris la thérapie sous observation directe se composant de 600 mg de rifampin QD, de 300 mg d’isoniazide QD, et de 2000 mg de pyrazinamide QD durant 2 mois, suivi de 300 mg d’isoniazide QD et de 600 mg de rifampin QD. Les tests de culture et frottis étaient négatifs après 3 semaines de traitement.

En mai 2006, une thérapie antirétrovirale a été débutée avec atazanavir/ritonavir 300/100 QD, 300 mg de zidovudine BID et 150 mg de lamivudine BID. Simultanément, 150 mg de rifabutine chaque deux jours ont remplacé les 600 mg de rifampin QD. À cause de la réponse inadéquate du VIH au traitement, le lopinavir/ritonavir 400/100 100 mg BID ont remplacé l’atazanavir/ritonavir 300/100 QD. Les antituberculeux ont été cessés en juillet 2006 après 7 mois de traitement environ. Le décompte CD4 du patient s’est élevé à 111 cellules/mm3 avec la nouvelle thérapie antirétrovirale, son état général s’étant amélioré.

Toutefois, en novembre 2006, une fièvre et une perte de poids se sont manifestées. Malgré les radiographies thoraciques d’apparence normale, on a décelé du M. Tuberculosis résistant au rifampin dans les échantillons de sang et d’expectorations au mois de décembre 2006. L’identité des isolats provenant des trois épisodes a été confirmée. On a donc décidé de faire des dosages de sa thérapie afin d’optimiser le traitement de cette deuxième rechute de tuberculose. La concentration sérique des 300 mg d’isoniazide était de 1,09 mg/mL (intervalle entre 3-6 mg/mL), la concentration sérique des 1200 mg d’éthambutol était de 1,18 mg/mL (intervalle entre 2 et 6 mg/mL) et les concentrations sériques des autres médicaments (pyrazinamide, streptomycine et moxifloxacine) se situaient à l’intérieur de leur intervalle thérapeutique.

Cas 2 : Un homme de 47 ans infecté par le VIH. Ses CD4 se quantifiaient à 1700 cellules/mm3. Il est demeuré en bonne santé sans thérapie antirétrovirale jusqu’en juillet 2006 où ses CD4 se sont abaissées à 30 cellules/mm3 et où on a détecté la présence de M. Tuberculosis sensible aux médicaments dans son sang, son urine et ses expectorations. En novembre 2006, à cause de son inobservance, ses tests de culture et de frottis demeurent positifs pour M. Tuberculosis sensible aux médicaments.

On l’a donc gardé en décembre 2006 pour débuter une thérapie sous observation directe. Les tests de culture et de frottis étaient négatifs moins d’un mois plus tard. Pendant 7 semaines, il a reçu sous supervision 300 mg d’isoniazide QD, 300 mg de rifabutine QD, 1200 mg d’éthambutol QD et 2000 mg de pyrazinamide QD. Ensuite une thérapie antirétrovirale a été débutée avec lopinavir/ritonavir 400/100 BID + ténofovir/emtricitabine QD. La rifabutin diminuée à 150 mg trois fois par semaine et 300 mg d’isoniazide QD ont été administrés pour compléter 9 mois de traitement.

La dose quotidienne de pyrazinamide a été stoppée après 3 mois. Les CD4 du patient ont augmenté à 134 cellules/mm3. Une fois relâché, le patient n’a pris aucun médicament. Quatre mois plus tard, il s’est présenté avec une toux et une perte de poids mais avec une échographie thoracique normale. On a prélevé des échantillons d’expectorations et on y a décelé la présence de M. Tuberculosis résistant à la rifampin. Il a aussi été confirmé que les isolats de l’épisode initial ainsi que ceux de la rechute de tuberculose étaient identiques. Aucune donnée sur le monitoring thérapeutique des médicaments n’était disponible.

Cas 3 : Un troisième cas de VIH avec M. Tuberculosis résistant au rifampin a été rapporté en avril 2008. Un homme de 43 ans ayant déjà reçu en avril 2007 le diagnostic d’infection disséminée au M. Tuberculosis sensible aux médicaments, dont le niveau de CD4 se trouvait à 51 cellules/mm3. Ses cultures d’expectorations ne contenaient pas de M. Tuberculosis suite à un traitement de 300 mg d’isoniazide QD, 600 mg de rifampin QD, 1500 mg de pyrazinamide QD et 800 mg d’éthambutol QD. Le patient a été transféré dans un centre de soins infirmiers. Des doses quotidiennes d’isoniazide, de rifampin et de pyrazinamide ont été données jusqu’en août 2007. Puis, on a débuté des doses de 300 mg d’atazanavir/ritonavir 300/100 avec tenofovir/emtricitabine et 150 mg de rifabutin trois fois par semaine. Le patient a pris 150 mg de rifabutine trois fois par semaine et 300 mg d’isoniazide QD jusqu’en novembre 2007 lorsqu’il a quitté la maison de soins infirmiers. En avril 2008, avec des CD4 à 26 cellules/mm3, il a souffert d’un abcès au psoas. Un échantillon d’expectorations et une biopsie du muscle en question ont confirmé la présence de M. Tuberculosis résistant à la rifampin. Il a aussi été confirmé que les isolats de l’épisode initial ainsi que ceux de la rechute de tuberculose étaient identiques. Aucune donnée sur le monitoring thérapeutique des médicaments n’était disponible.

Réf #3117 : L’administration concomitante d’un inhibiteur de la protéase et de la rifabutine augmente les concentrations plasmatiques de la rifabutine et du 25-O-désacétyl rifabutine. L’ajout d’un inhibiteur de la protéase augmente légèrement les concentrations de rifabutine, mais augmente les concentrations de 25-O-désacétyl rifabutine de l’ordre de 5 à 10 fois. En contrepartie, la rifabutine n’affecte pas de façon significative les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la protéase.

Reférences
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