Lopinavir / ritonavir

Rifampicine

Contre-indiqué.

Opinion pharmaceutique disponible

Document mis à la disposition du pharmacien pour communiquer une interaction médicamenteuse au médecin.

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Mécanisme

La Rifampicine peut induire le métabolisme hépatique (CYP 3A4) et diminuer la concentration plasmatique du Lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir

Effets pharmacodynamiques

Diminution possible de l'efficacité clinique.

Risque d'un éventuel développement de résistance à la classe d'antirétroviraux.

Recommandations

Solution(s) de rechange

Rifampicine

Effets pharmacodynamiques

Augmentation du risque d'hépatotoxicité.

Recommandations

Choisir une solution de rechange.

Solution(s) de rechange

Rifabutine 150mg soit QD, aux 2 jours ou 3 fois par semaine (voir rifabutine avec IP) ou choisir un antibiotique n’interagissant pas avec l’IP.

Surveiller

Hépatotoxicité : augmentation de 3-5 fois des transaminases hépatiques, fatigue, faiblesse, nausées/vomissements, anorexie, douleurs abdominales, selle pâle, urine foncée, jaunisse.

Tests

Paramètres pharmacocinétiques
Paramètres
No de référence
# patients
VIH
Dose
Fréquence
Durée (jours)
Cmax
Cmin
SSC 0-12h
Lopinavir / ritonavir
673 1444 2398
22 10/9 * 18
- - +
400/100 mg * 600/150mg/800/200 mg
BID BID BID
22 24 7/7 †
- 55% - 2%/- 7% ** - 28%/+ 13% ††
- 99% - 57%/+ 3% **  
- 75% - 16%/- 2% ** - 37%/+ 2% ††
Rifampicine
673 1444 2398
22 10/9 * 18
- - +
600 mg 600 mg 600 mg
QD QD QD
10 14 (11-24) 21 (2-22)
     
     
     
Commentaire

Réf #673: Réfère aux paramètres pharmacocinétiques du lopinavir.

Réf #1444: * Tous les patients ont reçu lopinavir/r 400/100 mg BID pour les 15 premiers jours. Pour les 9 jours suivants, le groupe 1 a reçu lopinavir/r 800/200 mg BID et le groupe 2 lopinavir/r 400/400 mg BID.
** Valeurs basées sur les concentrations du lopinavir au jour 24 comparativement au jour 10.
Neuf sujets ont expérimenté une augmentation de grade 2 des enzymes hépatiques. Sept (21%) de ceux-ci ont arrêté la thérapie. De la façon dont l’étude était contruite , il est difficile de déterminer si l’hépatotoxicité est plus fréquente que lors de l’utilisation seule de la rifampicine pour cette même population.

Réf #2178: Étude non-complétée chez 11 patients en santé qui recevaient lopinavir/r 600/150 mg ou 800/200 mg BID en combinaison avec la rifampicine 600 mg QD, car 10 sujets ont souffert de No/Vo sévères et d’une augmentation des enzymes hépatiques (AST/ALT).

Réf #2398: † En début d'étude, lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID) augmenté à 600/150 mg BID au jour 9, puis à 800/200 mg BID au jour 16.
†† Comparativement à lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID) seul en début de traitement.
Avec la dose standard de lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID), l'ajout de rifampicine a diminué la SSC et la Cmax du lopinavir de 68% et 54%, respectivement. Les concentrations médianes de la Cmin du lopinavir était de 4,3 mg/L à leur niveau de base et ont diminué à 0.2 mg/L après une semaine de rifampicine. Après la première augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir, la Cmin a augmenté de 1,7 mg/L et de 3,7 mg/L après la seconde augmentation de dose. Il n’y a pas eu de différences significatives dans la SSC du lopinavir ainsi que le Cmax, C0h ou C12h entre le niveau de base et la double dose. Le traitement a été généralement bien toléré avec seulement 2 sujets ayant développé un niveau asymptomatique d’élévations de 3 et 4 des ALT. Les auteurs ont conclu que de doubler la dose de la formule en capsule du lopinavir/ritonavir contrecarre l’induction par la rifampicine et qu’il y a eu moins d’hépatotoxicité que cela avait été vu auparavant dans des études avec des volontaires VIH négatifs.

Réf #2663: Selon cette étude sur 30 patients VIH+ au Vietnam, la combinaison du lopinavir/ritonavir "super-potentialisé" (400/400 mg BID) avec la rifampicine (450-600 mg QD selon le poids) a semblé sécuritaire, alors que seulement 8 patients ont présenté une élévation des ALT. Les auteurs concluent que cette combinaison pourrait être utilisée puisqu'elle apparaît être bien tolérée et jusqu'à ce que la rifabutine soit disponible dans les pays en voie de développement.

Réf #2894 : Dans une cohorte d'enfants recevant lopinavir/ritonavir avec du ritonavir additionel (à un ratio de lopinavir:ritonavir de 1:1), la Cmin était similaire dans les deux groupes (n=15 sans rifampicine et n=13 avec rifampicine). Chez les 28 enfants, la Cmin du lopinanvir était sous le niveau thérapeutique (1 mg/L). Comme pour les adultes, cette étude montre que du ritonavir additionnel peut être utilisé pour atténuer l'élimination accélérée du lopinavir, en surmontant la réduction des niveaux de lopinavir provoquée par la rifampicine.

La co-administration de la rifampicine 600 mg QD avec des inhibiteurs de la protéase tels que : darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir et atazanavir seul provoque aussi une diminution de la SSC ou de la Cmin de l’ordre de 75% à 80%.

Réf #3116 : Afin d’atteindre des niveaux thérapeutiques et diminuer l’apparition de résistances et les échecs thérapeutiques certains experts, de même que le CDC, recommandent une dose 150mg QD. Voir rifabutine + IP.

Reférences
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