Lopinavir / ritonavir

Rifabutine

Un ajustement de la dose est recommandé.

Opinion pharmaceutique disponible

Document mis à la disposition du pharmacien pour communiquer une interaction médicamenteuse au médecin.

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Mécanisme

Le Lopinavir / ritonavir peut inhiber le métabolisme (CYP 3A4) et augmenter la concentration plasmatique de la Rifabutine.

La Rifabutine peut induire le métabolisme (CYP 3A4) et diminuer la concentration plasmatique du Lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir

Effets pharmacodynamiques

Diminution possible de l'efficacité clinique.

Recommandations

Aucun ajustement de dose n'est recommandé à priori.

Surveiller l'efficacité clinique et ajuster la dose si nécessaire.

Solution(s) de rechange

Dolutégravir 50 mg QD ou raltégravir 400 mg BID ou raltégravir HD 1200 mg QD

Rifabutine

Effets pharmacodynamiques

Augmentation possible des effets indésirables.

Recommandations

Une diminution de la dose de 75% est suggérée, soit 150 mg à tous les 2 jours.

Afin d’augmenter les probabilités d’atteindre des niveaux sériques thérapeutiques et de diminuer l’apparition de résistances et les échecs thérapeutiques certains experts, de même que le DHHS, recommandent une dose de rifabutine de 150mg QD.

Surveiller étroitement l'efficacité clinique et l'apparition d'effets indésirables.

Solution(s) de rechange

Surveiller

Effets indésirables de la rifabutine : éruptions cutanées, anorexie, nausées, insomnie, paralysie faciale, névrite périphérique, neutropénie, thrombocytopénie, arthralgie, uvéite, augmentation des transaminases hépatiques.

Tests

Rifabutine

Formule sanguine

Bilan hépatique

CD4+

Charge virale VIH

Dosage plasmatique du lopinavir

Paramètres pharmacocinétiques
Paramètres
No de référence
# patients
Dose
Fréquence
Durée (jours)
SSC
Cmax
Cmin
VIH
Lopinavir / ritonavir
673 1318 2365 2449 2450
12 14 10 16 17
400/100 mg 400/100 mg 400/100 mg 400/100 mg 400/100 mg
BID BID BID   BID
20 20 28    
  +17%      
  + 8%      
  + 20%      
    + +  
Rifabutine
673 1318 2365 2449 2450
12 14 10 16 17
150/300 mg 150 mg 150/300 mg 150 mg 150 mg
QD QD 3x/sem 3x/sem* QD
10/10   28    
+ 203%   + 34%    
+ 112%   - 19%    
+ 390%        
    + +  
Commentaire

Plusieurs études ont été faites initialement avec des sujets sains avec l’association d’inhibiteurs de la protéase et la rifabutine. Ces études démontraient qu’une dose de rifabutine à 150 mg 3 fois/semaine associée aux inhibiteurs de la protéase était environ équivalente à une dose de rifabutine de 300 mg QD.
Par la suite, des études chez des sujets co-infectés avec le VIH et la tuberculose ont démontré que la dose de 150 mg 3 fois/semaine était insuffisante pour certains sujets. C’est pourquoi la dose de rifabutine 150 mg QD en association avec les IP est actuellement recommandée dans les lignes directrices.

Dosage de la rifabutine à l’équilibre (t1/2 normal; 25hrs) : index thérapeutique visé de 0.3-0.9μg/ml 3-4 post dose (Cmax) et une diminution de dose peut s’avérer nécessaire à partir de 1μg/ml selon le contexte clinique.

Réf #3117 : L’administration concomitante d’un inhibiteur de la protéase et de la rifabutine augmente les concentrations plasmatiques de la rifabutine et du 25-O-désacétyl rifabutine. L’ajout d’un inhibiteur de la protéase augmente légèrement les concentrations de rifabutine, mais augmente les concentrations de 25-O-désacétyl rifabutine de l’ordre de 5 à 10 fois. En contrepartie, la rifabutine n’affecte pas de façon significative les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la protéase.

Réf #673: La SSC, Cmax et Cmin de la 25-O-desacetyl rifabutine ont augmenté de 46x, 23x, et 94x, respectivement.

Réf #2301 : 15 sujets sains séronégatifs ont été sélectionnés pour recevoir de la rifabutine 150 mg QD durant 10 jours pendant la 1ère période, ensuite de la rifabutine 150 mg 3 fois par semaines pendant 12 jours. L’étude a dû être cessée le 10ème jour après l’ajout de la rifabutine au lopinavir/ritonavir en raison d’effets indésirables. Conclusion de l’auteur : Chez des volontaires sains, la coadministration de rifabutine 150 mg deux fois par semaine avec du lopinavir/ritonavir augmente significativement la rifabutine et a été associée à des effets indésirables.

Réf #2365: Dans cette étude chez 10 patients VIH avec tuberculose, on comparaît la concentration de la rifabutine et son métabolite actif la 25-O-désacétyl rifabutine :
A) Rifabutine 300 mg trois fois par semaine sans lopinavir/ritonavir
B) Rifabutine 150 mg 3 fois semaine + lopinavir/ritonavir puis si la Cmax de la rifabutine était en dessous 0,3 ug/ml (seuil d’efficacité du traitement), la dose de rifabutine était augmentée à 300 mg 3 fois par semaine.
Avec rifabutine 300 mg 3 fois par semaine sans lopinavir/ritonavir : 5/10 avaient une Cmax inférieure aux valeurs visées. Après l’ajout du lopinavir/ritonavir et une diminution de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois/semaine; 9/10 avaient une Cmax de rifabutine sous les valeurs visées. Malgré une augmentation de la dose de rifabutine à 300mg 3 fois/semaine chez 8 patients, la majorité des Cmax étaient inférieures aux valeurs visées.
Pour ce qui est des effets secondaires, un patient a développé une neutropénie sous traitement (au 21e jour à 150mg BID), 2 patients ont eu une élévation des enzymes hépatiques et 2 patients ont fait un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS). Les auteurs recommandent de surveiller la concentration de rifabutine durant le traitement afin d’obtenir des concentrations efficaces.

Réf #2449 : Dans cette étude chez 16 patients VIH+/TB, la pharmacocinétique de la rifabutine 300 mg QD a été comparée à celle de la rifabutine 150 mg 3 fois/sem avec le lopinavir/ritonavir et celle de la rifabutine 150 mg QD avec lopinavir/ritonavir.
Avec la dose de rifabutine 150 mg QD en combinaison avec le lopinavir/ritonavir, cela produit une Cmax dans les valeurs nécessaires pour obtenir un effet thérapeutique.
Conclusion des auteurs : Avec lopinavir/ritonavir, la dose de rifabutine 150 mg QD permet d’obtenir une Cmax de la rifabutine dans l’intervalle thérapeutique (300 à 900 ng/ml).

Réf #2450: Dans cette étude avec 17 patients VIH+/TB , la pharmacocinétique de la rifabutine 300 mg QD a été comparée à celle de la rifabutine 150 mg QD avec le Lopinavir/ritonavir (deux mesures : une après 2 semaines et l’autre après 6 semaines). Ils observent une augmentation plus grande du métabolite actif de la rifabutine (25-O-désacétyl rifabutine) vs rifabutine, probablement reliée à l’inhibition du CYP3A4 par le lopinavir/ritonavir.
Conclusion des auteurs : en considérant la somme de la rifabutine et du métabolite (25-O-désacétyl rifabutine), la concentration obtenue avec la rifabutine 150 mg QD avec lopinavir/ritonavir est comparable à la dose de rifabutine 300 mg QD. Dans cette étude la dose de rifabutine 150 mg 1 fois par jour avec le lopinavir/ritonavir a été efficace et bien tolérée.

Réf #2355 : Des cas de M. Tuberculosis résistant à la rifampicine ont été signalés avec l’utilisation de la rifabutine 150 mg aux 2 jours ou 3 fois par semaine chez des patients VIH traités avec lopinavir/r et atazanavir/r.

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