Darunavir / ritonavir

Digoxine

Un suivi plus étroit est requis.

Opinion pharmaceutique disponible

Document mis à la disposition du pharmacien pour communiquer une interaction médicamenteuse au médecin.

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Mécanisme

Le Darunavir / ritonavir peut inhiber la P-gp et augmenter la concentration plasmatique de la Digoxine.

Darunavir / ritonavir

Effets pharmacodynamiques

Recommandations

Solution(s) de rechange

Digoxine

Effets pharmacodynamiques

Augmentation possible des effets indésirables et plus particulièrement si le patient présente une insuffisance rénale.

Recommandations

Association à utiliser avec prudence.

Débuter avec une petite dose ou diminuer la dose si déjà utilisé.

Surveiller l'efficacité clinique et l’apparition d’effets indésirables.

Chez patients déjà sous traitement avec cette association et la tolérant, si jugé approprié, conserver la thérapie actuelle et exercer un suivi étroit des effets indésirables.

Solution(s) de rechange

Surveiller

Effets indésirables de la digoxine : effets gastro-intestinaux (malaises abdominaux, nausées/vomissements, diarrhée, anorexie, dyspepsie), effets sur le système nerveux central, troubles de la vision, fatigue, céphalées, bradycardie et troubles du rythme.

ECG

Tests

Digoxinémie

Paramètres pharmacocinétiques
Paramètres
No de référence
# patients
VIH
Dose
Fréquence
Cmax
SSC
Darunavir / ritonavir
2107
8
-
600/100 mg
BID
 
 
Digoxine
2107
8
-
0.4 mg
x 1
+ 15%
+ 36%
Commentaire

Réf #758 : Un cas rapporté de toxicité à la digoxine 3 jours après l'ajout du ritonavir 200 mg BID au régime incluant digoxine 0.25 mg, lamivudine, indinavir, staduvine, coumadin et pentamidine.

Réf #1943 : Étude chez des sujets sains qui ont reçu une dose unique de digoxine 0,4 mg PO et ritonavir 200 mg BID pendant 14 jours donné avant et après digoxine. Les auteurs concluent que les valeurs des paramètres pharmacocinétiques de la digoxine, y compris de la clairance rénale, n'ont pas été affectés par le ritonavir. Dans l'ensemble, 75% (9/12) des sujets avaient des concentrations plus élevées de digoxine après l'administration de ritonavir.

Réf #1941 : Étude chez 12 sujets sains recevant ritonavir 300 mg BID pendant 11 jours (ritonavir à l'état d’équilibre) et de digoxine IV pendant 3 jours. Le ritonavir a diminué la clairance rénale et non rénale de la digoxine de 48% et 35% respectivement. On observe, également, une augmentation de la T1/2 vie terminale de 156% (P <0,01) et de 86% de la SSC de la digoxine.

Réf #2075 : Une étude a démontré une augmentation de 49% de la SSC de la digoxine lorsqu’administrée avec le saquinavir/ritonavir. De plus, la clairance rénale est passée de 111 à 97,3 ml/min, alors que la demi-vie est passée de 37,0 à 45,3 heures.

Réf #2107 : L'administration concomitante de digoxine (0,4 mg) et de darunavir/ritonavir (600/100 mg BID) a été étudiée chez 8 sujets sains. La Cmax de la digoxine a augmenté de 15% et la SSC de 36%.

Réf #3482 : Rapport de cas d’intoxication avec la digoxine d'un homme séropositif de 51 ans avec digoxine 0,25 mg qui a expérimenté des symptômes de toxicité à la digoxine (nausées, vomissements et perte de poids) et un flutter auriculaire après avoir débuté darunavir (800 mg), ritonavir (100 mg), dolutégravir (50 mg) et rilpivirine (25 mg). Après un changement de la thérapie antirétrovirale pour éfavirenz, abacavir et dolutégravir, les symptômes ont disparu et l’ECG est revenu à la normale.

Les recommandations européennes recommandent de diminuer la dose de la digoxine de moitié lorsqu’un IP est débuté. Alors que pour les patients déjà sur une thérapie à base d’IP, la digoxine devrait être débutée à la plus petite dose.

La monographie canadienne du ritonavir stipule qu’il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre le ritonavir en concomitance avec de la digoxine et d’effectuer le suivi adéquat des concentrations plasmatiques de digoxine.

On a observé dans des études de cohorte ou des rapports de cas une augmentation de l’intervalle PR ou QTc à l’ECG, des blocs auriculo-ventriculaires ou des blocs de branche et de rares cas de torsades de pointes avec les inhibiteurs de la protéase virale. Cependant, les bénéfices de l’utilisation des inhibiteurs de la protéase surpassent le risque associé à cet effet.

Avec tous les antiarrythmiques, on recommande d’éviter de les associer avec d’autres médicaments, à risque d’augmenter l’intervalle QT (voir : www.qtdrugs.org). Particulièrement chez les patients avec un QTc de base augmenté ou des facteurs de risques de dysrythmie (patients avec des troubles de conduction, des maladies cardiaques ischémiques, des cardiomyopathies, en présence d’une hypocalcémie, d’une hypokalémie ou d’une hypomagnésémie réfractaire, de bradycardie, d’un intervalle QT de départ supérieur à 500 ms). Le risque est d’autant plus grand puisque les IP peuvent diminuer le métabolisme de la majorité des antiarythmiques.

Reférences
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